Профессор, доктор медицинских наук А. ХАСИН

Современный взгляд на проблему лечения гепатита-С в Европе

В настоящее время проблема лечения гепатита-С является особенно актуальной в связи с тем, что это заболевание встречается часто и имеет тенденцию к росту и распространению. По данным различных авторов, в мире более 300 млн. человек больны или являются носителями HCV (Rosen and Greth, 1999).

В Европе насчитывается около 4 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита-С (ВГС), в частности, в Германии - 800.000 человек, что соответствует около 1% населения страны. В России количество инфицированных составляет 2-3% в общей популяции.

Основным источником распространения этого заболевания является кровь больного или вирусоносителя, а также ее продукты, которые различными путями попадают в организм реципиента, преимущественно, парентерально. Это означает, что вирус проникает в организм через повреждение кожи или слизистой, а также путем трансфузий или инъекций. Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что в общей структуре путей передачи данной инфекции почти в половине случаев причина не установлена. Это показывает, что инфицирование происходит не только путем прямого попадания вируса в кровяное русло реципиента. Этот вопрос требует более тщательного изучения.

Поскольку до настоящего времени не разработана вакцина против ВГС, необходимо диагностировать это заболевание как можно раньше, чтобы своевременно и адекватно провести соответствующую терапию. Следует отметить, что заболевание, вызванное ВГС, почти у 80% инфицированных протекает бессимптомно и, потому, остается не выявленным в течение длительного времени. У 15% инфицированных отмечается самоизлечение. Они исключительно находятся среди тех, кто имеет острую форму заболевания. У 85% развивается хронический гепатит-С (ХГС). У этих пациентов, к сожалению, самоизлечение является большой редкостью. У четверти из них, несмотря на хроническое течение заболевания, не выявляются клинические симптомы и отсутствует повышение показателей трансаминаз. У 20% инфицированных в последующем (10-20 лет) развивается цирроз печени и существенно возрастает риск (1-4% в год) возникновения гепатоцеллюлярной карциномы печени.

Переход заболевания часто в хроническую форму определяется прежде всего тем, что ВГС весьма вариабилен, имеет значительное количество генотипов и субтипов. Поэтому организм больного не успевает иммунологически адекватно реагировать. Результатом -является длительная персистенция вируса в клетках печени и его активная репликация. Наиболее высокий уровень виремии отмечен при генотипе 1. Заболевание при этом протекает тяжелее и трудно поддается лечению.

С момента выявления специфического вируса, вызывающего гепатит-С, основным препаратом для лечения этого заболевания являлся Интерферон. Применялись различные модификации Интерферона, но наибольшее признание получили препараты рекомбинантного альфа-Интерферона. В литературе представлены данные о том, что альфа-Интерферон оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Следует отметить, что лечение пациентов с хроническим гепатитом-С только альфа-Интерфероном дают положительные результаты лишь в 15% случаев (Karsten Albert, 2003).

Поэтому поиск более эффективной терапии привел исследователей к использованию в комбинации с Интерфероном других препаратов, в частности, Рибавирина. Последний имеет способность подавлять синтез РНК вируса, ингибирует репликацию новых вирионов. Он легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется, его метаболиты обладают выраженной противовирусной активностью. Вместе с тем, монотерапия гепатита-С Рибавирином является не действенной. В последующем выяснено, что комбинация Рибавирина с альфа-Интерфероном приводит у 40-45% пациентов к элиминации вируса (M.P.Manns et al., 2001; S.Kaiser, 2002; Karsten Albert, 2003), в то время, как монотерапия альфа-Интерфероном, по данным литературы (S.Kaiser, 2002; Karsten Albert, 2003), приводит к излечению только 10-15% больных с хроническим гепатитом.

В настоящее время метод комбинированной терапии, включающий Рибавирин и альфа-Интерферон, является общепринятым стандартным лечением гепатита-С в Европе (Hans Lohr, 2001).

Дозы и длительность лечения зависят от многих факторов:
- острый или хронический гепатит,
- генотип вируса,
- сочетается ли гепатит с другой инфекцией (например, СПИД) или с наркоманией,
- возраст больного,
- переносимость пациентом отдельных компонентов комбинированной терапии,
- результатов клинических, вирусологических и биохимических показателей в динамике лечения.

В рамках настоящей работы мы не можем привести данные о сравнительной характеристике различных препаратов Интерферона и Рибавирина. Это объясняется тем, что глубоких многоаспектных исследований в этом направлении не проводилось, прежде всего потому, что ВГС выявлен лишь в 1989 году и поэтому не накоплено еще достаточного клинического опыта в аспекте отдаленных результатов.

Прежде всего это относится к использованию Рибавирина, который применяется в комбинированной терапии только в последние годы.

Общие принципы терапии при комбинированной терапии (Интерферон + Рибавирин), по данным литературы, состоят в следующем:
При хроническом гепатите С лечение проводится у пациентов при первичном выявлении у них ВГС с генотипом 2 и 3 или генотипом 1 и низким уровнем вирусемии (менее 2 х 106 копий/мл) путем назначения Интерферона 3 раза в неделю в комбинации с Рибавирином (если нет противопоказаний) в течение 6 месяцев.

У больных с ВГС при генотипе 1 с высоким уровнем виремии (более 2
х 106 копий/мл) назначается Интерферон 3 раза в неделю в комбинации
с Рибавирином в течение 12 месяцев.

Пациентам с рецидивом заболевания, которым ранее проводилась
монотерапия Интерфероном назначается комбинированная терапия в
течение 6 месяцев (при отсутствии противопоказаний к применению
Рибавирина).

Ряд исследований, проведенных при комбинированной терапии в
сравнении с монотерапией альфа-Интерфероном, показали, что
комбинированная терапия в 41-68% случаев ведет к элиминации
вируса (Т. Poynard et al, 1998; Т. Berg et al., 1999).

Вместе с тем, нам представляется целесообразным более подробно остановиться на особенностях комбинированной терапии на примере использования в ней Рибавирина Медуна®. Этот препарат прошел успешные клинические исследования в различных регионах Европы, в России и Закавказских Республиках.

В настоящее время предложены следующие схемы комбинированного лечения с применением Рибавирина Медуна® у больных с гепатитом-С (Н.М. Беляева и соавт., 2002).

При профилактике гепатита-С авторы рекомендуют назначение Рибавирина Медуна в дозе 15 мг/кг 2 раза в день по 2 или 3 капсулы (1. 000 или 1. 200 мг) в зависимости от массы тела больного с одновременным назначением альфа-Интерферона по 3 млн. М. Е. в течение 10 дней и затем в той же дозе через день. Продолжительность лечения составляет 1 месяц.

При остром гепатите-С лечение проводится Рибавирином в тех же дозировках в сочетании с инъекциями альфа-Интерферона по 3 млн. М. Е. через день в течение 3-4 недель. При необходимости продолжительность лечения удлиняется.

При хроническом гепатите-С Рибавирин Медуна® назначается в аналогичной дозе, что и при остром гепатите-С и с одновременным назначением альфа-Интерферона по 3-6 млн. М. Е. в течение 1-3 месяцев, а затем через день. В среднем продолжительность лечения составляет 6-12 месяцев.

По данным авторов, из 55 пациентов с хроническим гепатитом С, закончивших лечение, у 69% получена устойчивая ремиссия. Однако, следует подчеркнуть, что приведенные авторами результаты являются суммарными, так как имели место различные генотипы ВГС. Худшие результаты, как известно, наблюдаются при генотипе 1.

В последние годы разработан новый Интерферон, так называемый Конзенсус Интерферон, применение которого обеспечивает лучшие результаты, однако необходимо проведение дальнейших исследований.

Это синтетический рекомбинантный тип -1- Интерферон, состоящий из наиболее часто встречающихся аминокислот известного альфа-Интерферона на каждой позиции следования аминокислоты и оказывает десятикратное позитивное влияние на интерферонрецепторы. По сравнению с другими Интерферонами он имеет большие антивирусные и антипролиферативные возможности, а также сильнее активизирует натуральные клетки-киллеры.

Препарат назначается в дозе 9-15 мкг. 3 раза в неделю в сочетании с Рибавирином в указанных выше дозах. По мнению Hans Lohr (2001), эта комбинация препаратов позволит отчетливо улучшить результаты лечения ХГС.

Монотерапии хронического гепатита-С с генотипом 1 при использовании Конзенсус Интерферона позволяет получить положительный результат в 20% случаях.

Новые исследования, проведенные в США при использовании комбинированной терапии, включающей Конзенсус Интерферон (препарат вводился 3 раза в неделю), показали, что элиминацию вируса
можно достичь в этой группе больных в 56% случаях, а при введении препарата ежедневно - в 80-83% случаев (S.Kaiser, 2002).

Автор отмечает также позитивное влияние Конзенсус Интерферона при лечении пациентов с циррозом печени. Это выражается в уменьшении прогрессирования или частичной редукции фиброза.

О перспективах применения Конзенсус Интерферона в комбинированной терапии рецидивов заболевания, и у «не отвечающих на лечение» пациентов сообщают и другие исследователи (M.Cornberg et M.P.Manns, 2002).

В последние годы в литературе представлены также данные о положительном использовании в комбинированной терапии пегилированного Интерферона (H.Wedemeyer et al., 2001; M.P.Manns et al.„ 2001;).

Этот препарат представляет собой модификацию обычного Интерферона путем конъюгации с молекулой полиэтиленгликоля, что приводит к характерному удлинению его времени полувыведения из плазмы и тем самым к улучшению фармакокинетики препарата. В связи с этим препарат вводится 1 раз в неделю. В проведенных исследованиях можно видеть лучшие результаты применения этого препарата в сравнение с традиционным Интерфероном (С.Тгеро et. al., 2000; S.Zeurem et al., 2000).

Первые результаты исследования комбинированной терапии с применением пегилированного Интерферона при ХГС показали, что имеется более высокая и длительная элиминация вируса в 56-64% случаев в сравнении с общепринятым Интерфероном (М. Р. Manns et al., 2001; Friedet et al. 2001; S. Kaiser, 2002). Рекомендуемая доза препарата составляет 1, 5 мкг/ кг массы тела (М. Р. Manns et al., 2001).

Также, как и Конзензус Интерферон, пегилированный Интерферон имеет антипролиферативную активность. Он приостанавливает развитие цирроза и карциномы печени.

Применение пегилированного Интерферона создает, с одной стороны, удобство для пациентов (инъекции проводятся 1 раз в неделю), но с другой стороны, он имеет более выраженные побочные действия и повышает стоимость лечения.

Таким образом, резюмируя изложенное выше, можно заключить, что проблема гепатита-С, в настоящее время, имеет особую значимость, в связи с высоким уровнем заболеваемости, широким распространением, сложностью диагностики, трудностями выбора адекватной терапии, обусловленными, как экономическими вопросами, так и рядом побочных явлений, и противопоказаний при ее проведении, развитием серьезных последствий гепатита в виде цирроза и/или карциномы печени, в случае отсутствия эффективности или несвоевременном лечении.

Вместе с тем, прогресс в лечении гепатита-С, использование современной комбинированной терапии и дальнейшее ее совершенствование позволяют надеяться на успешное преодоление этого заболевания.