Пособие для врачей составлено кафедрой инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования: Засл. врачом России проф. Беляевой Н.М., зав. кафедрой, проф. Турьяновым М.Х. и д.б.н. Рабиновичем Э.З.

Пособие посвящено одной из самых актуальных проблем современной инфектологии - терапии гепатита С с использованием рекомбинантного альфа-Интерферона и синтетического аналога нуклеозидов Рибавирина.
В пособии представлен метод терапии гепатита С, заключающийся в комбинированном применении Рибавирина и альфа-Интерферона в зависимости от формы и стадии заболевания.
Предложенный метод в комплексе с адекватной симптоматической терапией позволил достигнуть высокой эффективности лечения и уменьшить частоту осложнений.

Пособие предназначено для инфекционистов, эпидемиологов, гастроэнтерологов, терапевтов и врачей других специальностей.

Рецензент: зав. кафедрой инфекционных болезней Института повышения квалификации Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем МЗ России, проф. Никифоров Н.Д.

Проблема вирусного гепатита С (ВГС) является одной из самых актуальных в современной медицине. Вирус гепатита С (HCV), известный ранее как вирус гепатита ни А, ни В, был выявлен только в 1989 году. Тем не менее в последние годы стало ясно, что ВГС представляет главную проблему современной инфектологии, так как эпидемиологическая ситуация в мире, обусловленная быстрым распространением ВГС, становится всё более тревожной.

По современным данным в мире насчитывается около 300 млн. инфицированных HCV и по частоте ВГС стоит на первом месте среди всех инфекций, передающихся через кровь. По данным специалистов только в США зарегистрировано 3 млн. человек, инфицированных HCV. Из них ежегодно умирает 8 - 10 тыс. больных, а большинство трансплантаций печени выполняется также больным ВГС.
В Европе число инфицированных HCV составляет до 2 % от всей популяции. В России ситуация аналогична, по данным эпидемиологов число инфицированных HCV составляет от 3 до 4 млн. человек.
На последнем VIII Всероссийском съезде эпидемиологов Главный санитарный врач России Г. Онищенко особо выделил проблему неуклонного роста гепатита С в стране.

К сожалению в мире ещё не создана вакцина против гепатита С и ВОЗ прогнозирует, что к 2010 г. показатель заболеваемости ВГС может утроиться.
Проблема усугубляется тем, что в течение длительного времени у большинства инфицированных не отмечаются какие-либо симптомы заболевания. Однако более чем у 50 % инфицированных HCV людей в конечном итоге возникает хронический гепатит С (ХГС).При этом у каждого пятого из них развивается цирроз печени, а у каждого двадцатого - гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

В настоящее время HCV идентифицирован и охарактеризован молекулярно-биологическими методами. Он содержит однонитевую РНК и относится к флавовирусам. Идентифицированы структурные белки HCV, обладающие сходными антигенными свойствами, поэтому их общим маркером являются иммуноглобулины анти-HCV-core. Обнаружено, что HCV генетически гетерогенен. В настоящее время известны от 6 до 12 различных генотипов HCV и более 80 субтипов, что затрудняет разработку профилактической вакцины.

Генотипы отличаются по иммуногенности, поэтому от генотипа вируса зависит течение болезни, эффективность лечения и, естественно, исход. Показано, что при генотипе 1 b наблюдается наиболее высокий уровень виремии, тяжёлое течение болезни и худшие результаты при лечении. Кроме того, одновременно существует множество постоянно изменяющихся антигенных вариантов HCV (квазивидов). Это позволяет вирусу ускользать из под иммунного контроля и длительно персистировать в гепатоцитах, осуществляя активную репликацию. Чем выше гипервариабельность квазивидов HCV, тем тяжелее течение и выше темпы прогрессирования ВГС.

Патогенез HCV-инфекции связан с прямым цитотоксическим действием вируса и нарушениями иммунологических реакций, что приводит к повреждению печени и других органов.

Выявлена репликация HCV вне печени, в первую очередь в иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах), что снижает эффективность клеточного иммунитета и приводит к постепенному прогрессированию вирусной инфекции. Активная репликация HCV всегда сопровождается цитолизом гепатоцитов, развитием хронического воспаления и цирроза. Основными маркерами активной репликации являются обнаруживаемые в крови анти-HCV IgM и высокий уровень РНК HCV. После прекращения репликации в течение длительного времени могут выявляться анти-HCV IgG.

Определённая роль в оценке функционального состояния печени принадлежит биохимическим тестам. Их используют как с диагностической целью, так и для контроля за результатами лечения острого и хронического гепатита С. Количество функциональных проб достаточно велико. Однако в повседневной врачебной практике используют ряд традиционных и доступных тестов, отражающих степень функциональных и структурных нарушений, а также позволяющих прогнозировать эффективность лечения. При этом основное значение имеют печёночные ферменты - трансаминазы (АлАТ и АсАТ). Степень их повышенной активности отражает интенсивность цитолиза гепатоцитов. Повышенные уровни ГГТП и конъюгированного билирубина указывают на холестаз в сочетании с отдельными паренхиматозными поражениями. В соответствии с новыми данными важную роль в прогнозировании успеха терапии имеют соотношения уровней ферментов, в частности, было показано, что низкое значение отношения ГГТП/АлАТ до лечения является прогностическим признаком успешности интерферонотерапии ХГС. При ХГС отмечается повышение содержания сывороточного железа и альфа - фетопротеина, что наиболее характерно для больных с HCV 1b и выраженным циррозом.

Основным принятым методом оценки структурных повреждений печени (цирроз/фиброз) является индекс гистологической активности (ИГА) - индекс Knodel. Так, значение ИГА от 1 до 3 свидетельствует о минимальной активности ХГС, от 4 до 8 - о слабовыраженной, от 9 до 12 - об умеренной и от 13 до 18 - о высокой активности патологического процесса в печени. Определённую роль в диагностике органных нарушений и контроле лечения играет УЗИ обследование, позволяющее выявить гепатомегалию и спленомегалию и ввести коррективы в проводимую терапию.

Острый гепатит С - сложное, с трудно прогнозируемым исходом заболевание, как правило, протекающее асимптомно, субклинически. У 70 - 85 % больных с ОГС происходит хронизация процесса.

Латентное течение ВГС с неуклонным прогрессированием процесса, с минимальными, малозаметными клиническими проявлениями создаёт большие трудности в выявлении и диагностике данного заболевания. Это позволяет считать, что процент выявленных больных в десятки и более раз ниже истинных показателей инфицированности населения.

В связи с вышеизложенным понятно, насколько важно выявлять, диагностировать и лечить это потенциально опасное заболевание в максимально ранние сроки для того, чтобы "оборвать" прогрессирование специфического патологического процесса, в первую очередь, добиваясь элиминации вируса.

Альфа-Интерферон был первым базовым препаратом в лечении ВГС с тех пор, как был открыт вирус гепатита С. Последующие 10 лет исследователи сфокусировали своё внимание на поиск оптимальных доз, длительности применения альфа-Интерферона и подборе его комбинаций с другими препаратами. Рибавирин оказался наиболее перспективным из них, т.к. удваивал эффективность лечения ВГС альфа-Интерфероном. В настоящее время комбинация этих препаратов является основной терапией выбора при лечении хронического гепатита С.

ПОКАЗАНИЯ к применению комбинированной терапии Рибавирином и альфа-Интерфероном у больных гепатитом С: Хронический гепатит С, впервые выявленный методом ПЦР с наличием РНК HCV в концентрациях: 1+ (1 : 1); 2+ (1 : 10); 3+ (1 : 100); 4+ (1 : 1000); 5+ (1 : 10000), с положительной или отрицательной сероконверсией; Хронический гепатит С у больных, ранее получавших альфа-Интерферон, с благоприятным эффектом к концу курса лечения, но с последующим рецидивом заболевания; Хронический гепатит С у больных, невосприимчивых к терапии альфа-Интерфероном; Хронический гепатит С у больных с гипертрансфераземией (АлАТ, АсАТ), серопозитивных к HCV, при наличии фиброза или воспалительной активности, выявленных при пункционной биопсии печени; Хронический гепатит С при компенсированном циррозе с минимальными проявлениями портальной гипертензии; Острый вирусный гепатит С с клиническими проявлениями (посттрансфузионный или после в/венного введения наркотиков), эпидемиологически или вирусологически верифицированный в ИФА и ПЦР HCV; Комбинированная терапия Рибавирином и альфа-Интерфероном при коинфекциях HBV + HCV; HBV + HCV + HDV; HCV + HGV и т.д.; Экстренная профилактика путём применения Рибавирина и альфа-Интерферона при факте вероятного заражения HCV (медицинские работники - при повреждении кожи загрязнённой иглой или другим инструментом и при других случайных контактах с кровью больных гепатитом С).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению комбинированной терапии Рибавирином и альфа-Интерфероном: дети и подростки до 18 лет; пожилые пациенты старше 60 лет; беременность и лактация (грудное вскармливание); декомпенсированный цирроз печени с явлениями портальной гипертензии и кровотечением из вен пищевода в анамнезе; аутоиммунные заболевания, в т.ч. аутоиммунный гепатит; тяжёлые заболевания сердца с явлениями декомпенсации; заболевания щитовидной железы с гормональной дисфункцией; гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия); тяжёлые болезни (онкозаболевания, туберкулёз, почечная недостаточность при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин); алкоголизм с токсическим поражением печени; выраженная депрессия, попытки суицида в анамнезе; посттравматическая энцефалопатия, эпилепсия, другие психические заболевания; гиперчувствительность к альфа-Интерферону и Рибавирину (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия).

Перед началом лечения, в течение 1 месяца и далее регулярно, по мере необходимости, следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина в сыворотке).
При снижении уровня гемоглобина ниже 11 г/дЛ следует временно уменьшить дозу Рибавирина на 400 мг в день, при падении гемоглобина ниже 10 г/дЛ следует сократить дозу до 50 % от исходной.
В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. Однако при сохранении непереносимости Рибавирина после коррекции дозы, а также при падении гемоглобина ниже 8,5 г/дЛ приём препарата следует прекратить.

Комбинированную терапию следует прекратить при:
повышении билирубина выше 5 мг/дЛ;
снижении числа лейкоцитов ниже 1,5·109/л;
снижении числа нейтрофилов ниже 0,75·109/л;
снижении числа тромбоцитов ниже 50·109/л.

При наркозависимости комбинированная терапия назначается минимум через 6 месяцев после прекращения употребления наркотиков. Вследствие возможного неблагоприятного воздействия Рибавирина и альфа-Интерферона на ребёнка, грудное вскармливание должно быть прекращено за несколько дней до начала терапии. В связи с возможным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина необходимо обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания лечения у женщин и 7 месяцев у мужчин. В период проведения комбинированной терапии следует исключить употребление алкоголя.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с Рибавирином и альфа-Интерфероном не было выявлено выраженных отрицательных взаимодействий.
Однако коррекция доз может потребоваться при одновременном назначении препаратов, оказывающих нейротоксическое, гематотоксическое, кардиотоксическое действие. Комбинированную терапию Рибавирином и альфа-Интерфероном не рекомендуется проводить совместно с приёмом иммуносупрессоров и цитостатиков.
Назначение Рибавирина во время лечения Зидовудином (Цидовудином) и/или Ставудином при одновременно имеющейся ВИЧ инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. В то же время не обнаружено взаимодействие Рибавирина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно совместное применение Рибавирина и указанных препаратов для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С.

Для проведения комбинированной терапии гепатита С рекомендуется:

1. "Рибавирин Медуна" производства "Медуна Арзнеймиттел ГМБХ" (Германия)" для перорального приёма в капсулах по 200 мг, в пластиковых флаконах по 100 капсул в упаковке (регистрационный номер МЗ РФ: П № 013456/01-2001).
2. Рекомбинантный Альфа-Интерферон ("Реальдирон", "Реаферон" и др. аналоги) по 3 - 6 млн. МЕ для инъекций во флаконах или ампулах.
3. Одноразовые шприцы для внутримышечного и подкожного введения Интерферона.

Новизна метода - заключается в том, что комбинированная терапия Рибавирином и альфа-Интерфероном применяется не только при лечении хронических форм гепатита С, но и при острых формах гепатита С; комбинация Рибавирина и альфа-Интерферона применяется в качестве единственного адекватного метода экстренной превентивной профилактики, препятствующего репликации вируса в первые дни возможного заражения HCV после контакта с кровью больных гепатитом С; лечение гепатита С Рибавирином в комбинации с индукторами эндогенного интерферона проводится при противопоказаниях к применению альфа-Интерферона и у пожилых больных (старше 60 лет).

Существо метода - заключается в том, что в качестве основных лекарственных средств комбинированной терапии острого и хронического гепатита С применяются "Рибавирин Медуна" и препараты рекомбинантного альфа-Интерферона. При лечении острого гепатита С комбинированная терапия Рибавирином и альфа-Интерфероном сочетается с традиционной базисной терапией, включающей дезинтоксикационные и симптоматические средства. При лечении хронических форм гепатита С в качестве дополнительных используются симптоматические средства, гепатопротекторы, средства, нормализующие деятельность желудочно-кишечного тракта, природные антиоксиданты, регуляторы метаболизма, а при противопоказаниях к применению альфа-Интерферона, в качестве альтернативных средств, используются иммунокорректоры и индукторы эндогенного интерферона.

Механизм противовирусного действия Рибавирина. Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием.
Обладает широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов.
Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно.
Известно, что рибавирин ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус специфических белков; ингибирует репликацию новых вирионов, этот эффект обеспечивает снижение вирусной нагрузки, что позволяет иммунной системе запустить различные противовирусные реакции; селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не оказывая подавляющего действия на синтез РНК в нормально функционирующих клетках; ингибирует синтез новых вирусных РНК - мессенжеров, которые перепрограммируют клетки на синтез вирус специфических белков.
Рибавирин легко проникает в поражённые вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозин киназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат.
Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.
Рибавирин не изменяет способности вирусов к прикреплению и проникновению в клетки, а также не индуцирует продукцию интерферона клетками. Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК и РНК вирусов, не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются: вирус простого герпеса, покс вирус, вирус болезни Марека. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: вирусы гриппа А и В, парамиксовирус (парагриппа, эпидемического паратита, болезни Ньюкасла), реовирусы, некоторые риновирусы и РНК опухолевые вирусы.
Противовирусная активность рибавирина ин виво зависит от различных факторов, таких как вирусная нагрузка, доза, выраженность инфекции, возраст, пол, путь введения.
В экспериментальных исследованиях была выявлена его активность против вирусов: гриппа А и В, простого герпеса 1 и 2 типа, вакцинии, жёлтой лихорадки и лихорадки Ласса.
Препарат практически не обладает активностью ин виво против цитомегаловируса, вируса гепатита В, вируса полимиелита и ротовируса. В обширных мультицентровых клинических исследованиях выявлена активность рибавирина против HCV. Однако эффективность рибавирина при гепатите С недостаточна, поэтому его применяют в комбинации с альфа-Интерфероном. Считается, что механизм синергитического действия рибавирина и альфа-Интерферона против HCV обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Фармакокинетика Рибавирина. Абсорбция: при оральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, при этом его биодоступность составляет около 45 %. Распределение: распределяется в плазме, секрете дыхательных путей и эритроцитах, при этом большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Рибавирин также накапливается в моноцитах и лимфоцитах, способствуя подавлению внепечёночных очагов HCV-инфекции.
Время достижения пика концентрации в плазме после однократного приёма - от 1 до 1,5 час. Достижение терапевтической концентрации в плазме зависит от дозы и величины минутного объёма сердца пациента.
Элиминация - около 7 % выводится в неизменном виде за 24 час., около 10 % - за 48 час.

Механизм противовирусного действия альфа-Интерферона. Рекомбинантный альфа-Интерферон - высокоочищенный белок, получаемый по технологии рекомбинаннтной ДНК с использованием генно-инженерного штамма Escherichia coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека. Идентичен человеческому лейкоцитарному альфа-Интерферону. Обладает противовирусной, иммуномодулирующей, противоопухолевой активностью. Механизм противовирусного действия выяснен недостаточно. Считается, что антивирусный эффект осуществляется через индукцию определённых клеточных ферментов, угнетающих размножение вируса, а также за счёт изменения синтеза РНК, ДНК и белков. Альфа-Интерферон ингибирует репликацию и высвобождение вирусов в инфицированных ими клетках, повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки мишени, стимулирует образование антител и лимфокинов.

Фармакокинетика альфа-Интерферона. После в/м введения максимальная концентрация альфа-Интерферона отмечается через 3,8 ч., а после п/к введения - через 7,3 ч. альфа-Интерферон выводится преимущественно почками, период полувыведения составляет в среднем 5,1 ч.

Методы диагностики. В качестве основных методов диагностики инфицирования вирусом гепатита С, а также оценки эффективности терапии используется определение анти-HCV методом ИФА на анализаторе "COBAS CORE", генотипирование и определение РНК HCV (качественное, полуколичественное, количественное) методом ПЦР на анализаторе "AMPLICOR HCV". Кроме того, всем больным проводятся необходимые клинико-лабораторное исследования.

Рекомендуемые схемы обследования больных. Перед началом лечения рекомендуется проведение следующих исследований:
полный клинический анализ крови;
биохимические исследования крови: билирубин общий, прямой, непрямой; АлАТ, АсАТ, ГГТП, щелочная фосфатаза, холестерин, мочевина, креатинин, протромбин, общий белок, белковые фракции, криоглобулины;
гормоны щитовидной железы: Т3, Т4, ТТГ, АТ к ТГ;
иммунный и интерфероновый статус - по возможности;
аутоиммунные антитела: АМА, АГМ, АНФ, LKN;
УЗИ брюшной полости;
УЗИ щитовидной железы;
Исследование функции почек, в том числе клиренса креатинина;
Радиоизотопное сканирование и пункционная биопсия печени - по возможности;
ПЦР: ДНК HBV, TTV; РНК HCV, генотип, полуколичественный анализ или количественный - по возможности, РНК HDV, РНК HGV;
ИФА: HBsAg, анти-HBs, анти-HBcor сумм., анти-HBcor IgM, HBeAg, анти-Hbe; анти-HCVсумм., анти-HСV IgM; анти-HDVсумм, анти-HDV IgM.

В процессе наблюдения при лечении больного необходимы следующие исследования:
1 месяц: клинический анализ и биохимические исследования крови;
3 месяц: клинический анализ и биохимические исследования крови, ПЦР на РНК HCV (полуколичественный анализ);
далее 1 раз в 3 месяца по той же схеме; при возникновении побочных эффектов лекарственной терапии клинический анализ крови и биохимические исследования крови проводят чаще; в конце года - по схеме, рекомендуемой до лечения.

В зависимости от стадии и выраженности клинических проявлений при вирусном гепатите С назначается комбинированная терапия Рибавирином и альфа-Интерфероном:

Острый гепатит С. "Рибавирин Медуна" назначается в дозе 15 мг/кг. Препарат применяют перорально, в два приёма утром и вечером во время или после еды. При этом обычно рекомендуемая дозировка для больных с массой тела меньше 75 кг составляет 1000 мг в день (2 капсулы утром и 3 капсулы вечером), больным с массой тела больше 75 кг рекомендуется принимать 1200 мг в день (3 капсулы утром и 3 капсулы вечером). Одновременно назначается альфа-Интерферон по 3 млн. М.Е. через день в виде в/м или п/к инъекций. Продолжительность курса лечения составляет не менее 3 - 4 недель, а при необходимости проводится более продолжительная терапия до элиминации РНК HCV.

Хронический гепатит С. "Рибавирин Медуна" назначается в той же дозе, что и при остром гепатите С. Одновременно больной получает альфа-Интерферон по 3 - 6 млн. М.Е. в/м или п/к ежедневно в течение 1 - 3 мес., затем - через день в течение 3 - 6 мес. Дозы альфа-Интерферона и длительность лечения зависят от клинического течения заболевания, генотипа вируса, вирусной нагрузки и переносимости препаратов. При этом продолжительность лечения в среднем составляет от 6 мес. до 1 года. В дальнейшем после элиминации РНК HCV из крови и установлении полной ремиссии по клиническим и биохимическим показателям комбинированную терапию продолжают ещё в течение 3 - 6 месяцев, постепенно снижая дозы Рибавирина и альфа-Интерферона.
На протяжении всей противовирусной комбинированной терапии по показаниям назначаются прерывистыми курсами препараты - Гептрал, Фосфоглив, Эссенциале, Галстена, Гепа - мерц, Урсофальк, Хофитол и др. При необходимости назначаются иммунокорректоры (Иммунофан, Глутоксим, Деринат) и индукторы эндогенного интерферона (Неовир или Циклоферон, Амиксин).
При возникновении побочных эффектов (анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, билирубинемии и др.) проводится коррекция рекомендуемых доз и назначение соответствующих симптоматических средств. Если вышеуказанные нарушения не купируются снижением доз, следует приостановить приём препаратов до прекращения нежелательных явлений.
Наркоманам с хроническим гепатитом С комбинированная терапия назначается через 6 мес. после прекращения приёма наркотиков. До начала противовирусной терапии им проводится превентивная терапия по показаниям, включающая симптоматические средства, иммунокорректоры, стимуляторы эндогенного интерферона, регуляторы метаболизма.

Хронический гепатит С у больных старше 60 лет. "Рибавирин Медуна" назначается в дозе 600 мг/сутки (3 капсулы) при массе тела меньше 50 кг, а при массе тела равной или больше 50 кг - по 800 мг/сутки (по 2 капсулы 2 раза в день).
Одновременно назначаются индукторы Интерферона: Неовир по 2 мл в/м 2 раза в неделю, 50 инъекций на курс или 3 - 4 курса Амиксина - по общепринятой схеме. На фоне противовирусной терапии больные дополнительно получают по показаниям: Гептрал, Фосфоглиф или другие препараты глицирризиновой кислоты, Эссенциале, иммунокорректоры, природные антиоксиданты, регуляторы метаболизма и другие симптоматические средства.

Экстренная профилактика гепатита С. "Рибавирин Медуна" назначается в дозе 15 мг/кг по той же схеме, что и при остром гепатите С. Одновременно назначается альфа-Интерферон по 3 млн. М.Е. в/м или п/к ежедневно в течение 10 дней, затем по 3 млн. М.Е - через день. Продолжительность профилактического применения препаратов составляет 1 месяц.

Под нашим наблюдением находились 106 пациентов, из которых 10 больных острым гепатитом С, 90 больных хроническим гепатитом С (76 из них в возрасте от 18 до 60 лет и 14 - в возрасте от 61 до 75 лет) и 6 человек, которым проводили экстренную профилактику гепатита С.
Комбинированную терапию "Рибавирином Медуна" и альфа-Интерфероном ("Реальдирон", "Реаферон", "Роферон А", "Интрон") получили 76 больных хроническим гепатитом С в фазе репликации вируса. Из них мужчин было 52 (68 %), женщин - 24 (32 %).
Распределение больных основной группы в соответствии с предполагаемым путём заражения HCV представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Следует отметить, что больные, не указавшие вероятную причину заражения, отмечали частое посещение стоматолога или гинеколога. Из 76 больных высокую вирусную нагрузку и 1 b генотип HCV отмечали у 46 больных, у остальных 30 были выявлены 2a, 3a и др. генотипы HCV. Комбинированную терапию Рибавирином и альфа-Интерфероном в течение 24 мес. получили 14 больных (18 %), 18 мес. - 10 больных (13 %), 12 мес. - 28 больных (37 %), 6 мес. - 3 больных (4 %), 21 больной продолжают лечение.
Положительный эффект по клиническим, вирусологическим и биохимическим показателям наблюдали у 38 больных из 55, закончивших лечение. Наблюдение за больными продолжается и у всех отмечается стойкая вирусная ремиссия. При этом 3 больных наблюдаются в течение 24 мес., 5 - в течение 18 мес., 12 - в течение 12 мес. и 18 - в течение 6 мес.
Не ответили на комбинированную терапию 15 больных (в основном с генотипом 1 b), у 2 больных отметили нестойкий вирусологический ответ.
В таблице 2 представлена эффективность комбинированной терапии гепатита С у 55 больных, закончивших лечение.

Таблица 2.

К концу 1 месяца от начала комбинированной противовирусной терапии, как правило, у больных хроническим гепатитом С отмечали улучшение самочувствия и нормализацию активности трансаминаз.
Больным острым гепатитом С комбинированную терапию начинали после госпитализации и подтверждения наличия РНК HCV в крови методом ПЦР. Продолжительность лечения, необходимая для достижения элиминации РНК HCV у наблюдаемых больных, составила 2 - 3 месяца. У всех 10 больных отмечали положительную сероконверсию в течение первых 3 месяцев после острого гепатита С. Ни в одном случае (3 больных наблюдаются в течение 1 года, 5 - в течение 1,5 лет и 2 - в течение 2 лет) не отмечали появления РНК HCV в крови.
Превентивное профилактическое применение рекомендуемых препаратов проводили 6 пострадавшим (случайный порез скальпелем во время проведения операций у больных с гепатитом С - у 2 человек, укол иглой после инъекции альфа-Интерферона больным гепатитом С - у 4 человек). Наблюдение в течение 1 года не выявило появления анти-HCV и РНК HCV у 4 пострадавших, наблюдение за двумя другими продолжается.
Побочные эффекты при комбинированной терапии Рибавирином и альфа-Интерфероном больных с острым и хроническим гепатитом С отмечали у 15 (17 %) пациентов: головная боль - у 6, тошнота - у 2, головокружение - у 1, плохой сон - у 9, депрессия - у 3, чувство тревоги - у 4, снижение веса - у 15, обострение нейродермита - у 1, экзантема - у 3 и аутоиммунный реактивный тиреоидит - у 2. Кроме того, у 69 больных (80 %) отмечали выраженную гриппоподобную реакцию на 1 инъекцию альфа-Интерферона. Назначение симптоматических корригирующих препаратов позволило купировать эти явления, лишь у 4 больных потребовалось снизить дозы Рибавирина и альфа-Интерферона с последующим возвращением к первоначальным дозам после прекращения побочных эффектов. У 4 больных на 3 - 4 неделях лечения отмечали билирубинемию, эритропению, снижение гемоглобина, что потребовало назначения Урсофалька, Ферро-плекса и др. Эти нежелательные явления удалось купировать в течение 10 - 15 дней, не прекращая лечение Рибавирином и альфа-Интерфероном. У 5 больных отмечали лейкопению, гранулоцитопению, тромбоцитопению, лимфоцитоз. Назначение адекватной терапии с параллельным снижением доз Рибавирина и альфа-Интерферона позволило избежать отмены препаратов и нормализовать показатели крови.
Больные пожилого возраста с хроническим вирусным гепатитом С составили группу из 14 человек (61-70 лет - 10 чел. и более 70 лет - 4 чел.), из них - 9 мужчин и 5 женщин.
Все больные вели активный образ жизни, продолжали работать, были физически сохранными, не имели тяжёлых фоновых заболеваний, были информированы о течении и исходах хронического гепатита С и настаивали на лечении. Всё это диктовало необходимость в противовирусной терапии.
Продолжительность наблюдения за данной группой больных составляет от 1 года до 3,5 лет (наблюдения продолжаются). У 1 больной определили 1 b генотип HCV, у остальных - 2 a и 3 а генотипы. По данным полуколичественного анализа вирусная нагрузка колебалась от 3+ (1 : 100) до 5+ (1 : 10000). В анамнезе имели место хирургические операции с гемотрансфузией (у 5 больных), частые посещения стоматолога, гинеколога и другие факторы риска у остальных.
Жалобы на плохое самочувствие предъявляли 7 больных. При этом слабость, плохой аппетит, чувство тяжести в правом подреберье отметили у 5 больных, тошноту - у 2, склонность к запорам - у 5, периодическую диарею - у 2. У всех больных пальпаторно выявили гепатомегалию (максимально до 3 см.) и спленомегалию - у 2 больных. Эти данные были подтверждены при УЗИ обследованиях, которые выявили у больных диффузный характер изменений в печени.
Хронический холецистит отмечали у 6 больных и признаки хронического панкреатита - у 3.
Одновременно с Рибавирином 5 больным в возрасте до 65 лет назначали альфа-Интерферон по 3 млн. М.Е. в/м через день в течение 1 месяца и затем - 2 раза в неделю в последующие 6 - 12 мес. Одновременно с Рибавирином получали Неовир (Циклоферон) - 7 больных и Амиксин - 2 больных.
Элиминация вируса с последующей стойкой вирусной и клинико-биохимической ремиссией (наблюдения в течение 3 лет) отмечена у 6 (43 %) больных, из которых 3 получали Рибавирин с альфа-Интерфероном и 3 - Рибавирин с Неовиром. Отсутствие эффекта противовирусной терапии отметили у 4 (28,5 %) больных (1 больной получал Рибавирин и альфа-Интерферон, 2 больных - Рибавирин и Неовир и 1 больной - Рибавирин и Амиксин). У 2 больных после окончания противовирусной терапии отмечается вирусная ремиссия в течение 6 месяцев (наблюдения продолжаются), 2 больных в настоящее время получают 6 месячную превентивную терапию после исчезновения РНК HCV.

Противовирусная комбинированная терапия "Рибавирином Медуна" и альфа-Интерфероном является достаточно эффективным методом лечения хронического гепатита С.
Противовирусная комбинированная терапия Рибавирином и индукторами эндогенного альфа-Интерферона эффективна у пожилых больных с хроническим гепатитом С.
Раннее назначение противовирусной терапии Рибавирином и альфа-Интерфероном при остром вирусном гепатите С обрывает прогрессирование процесса и сопровождается элиминацией вируса HCV. Отсутствие вакцины против HCV заставляет использовать превентивные меры при допустимой вероятности заражения, заключающиеся в комбинированном применении Рибавирина и альфа-Интерферона, что является эффективным в качестве профилактики заболевания гепатитом С.
Незначительные побочные проявления лекарственной непереносимости не умоляют достоинств рекомендуемого комбинированного метода лечения вирусного гепатита С.